心力衰竭(heart failure)简称心衰，是由于心脏结构或功能异常所导致的心室充盈和射血能力受损，最终导致心室泵血功能下降的一种临床综合征，是心血管疾病的终末阶段，病死率高，预后不良。心力衰竭是人类最早认识的疾病之一，早在公元前5世纪，约距今2 500年前，希腊的希波克拉底就曾描述过呼吸衰竭和全身水肿的心衰症状。进入21世纪后，随着中国居民日常生活行为方式的改变，以心血管为首的慢性病已成为严重威胁中国居民的主要疾病，是居民死亡的主要原因之一。据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5%～2.0%，而65岁以上人群可达6%～10%，在过去40年中，由于心衰导致的死亡率增加了6倍。目前全球心衰患者的数量已高达2 250万，并且仍以每年200万的速度递增，且5年存活率与恶性肿瘤相仿，是心血管疾病最主要的死亡原因。中国心衰的防治形势严峻，2003年中国流行病学调查发现中国成人心衰患病率为0.9%^[1]，且呈不断增长的趋势。心力衰竭已成为世界范围内主要的公共卫生问题。

心衰药物的临床应用极大地改善了心衰病人的生存预后，随着心衰发生发展机制研究的不断深入和循证医学证据的积累，心衰的药物治疗从"强心、利尿、扩血管"的传统模式，发展到针对神经内分泌异常激活的神经内分泌拮抗剂－血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，心衰的治疗不仅仅是改善症状，更重要的是防止和延缓心室重构的发展。近年来相继研究出一些新的心衰治疗药物，具有不同的作用机制，有着良好的发展前景。

心力衰竭的治疗策略经历了3个阶段的变化。

从20世纪50年代起，心衰的治疗策略主要针对血流动力学异常，包括应用洋地黄增强心肌收缩力、利尿剂改善水肿状态及血管扩张剂降低心脏前后负荷。"强心、利尿、扩血管"的策略有着良好的短期效应，是心衰治疗历史上的突破性成就。在此基础上，20世纪70年代末又发展了兼有外周血管扩张作用的正性肌力药，包括β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，然而结果却表明，这类药物虽在短期内可产生即刻的血流动力学效应，但长期治疗时却增加病死率和心衰患病率，某些药物还导致心律失常和猝死增加。

随着研究的进展及对心衰疾病认识的深入，20世纪90年代以来，慢性心衰的治疗方式已有重大的转变，从旨在改善短期血流动力学状态，转变为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用"强心、利尿、扩血管"药物，转变为神经内分泌抑制剂，并积极应用非药物的器械治疗。心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰患者的住院率和死亡率。

2005年以来，随着分子生物学技术的发展，人们进一步完善了从心脏泵衰竭到分子异常认识上的飞跃，全面从基因组学、蛋白质组学等方面研究心力衰竭发生机制，治疗目标指向如何逆转心肌异常和促进心肌细胞再生，开启了心力衰竭基因治疗的新篇章。

传统观念认为心力衰竭是由心脏泵衰竭引起的血流动力学异常，治疗方法上使用利尿剂减少水钠潴留、洋地黄改善血流动力学异常、血管扩张剂改善症状的传统模式。

洋地黄类是最早应用于心力衰竭治疗的药物，从植物指顶花(forxglove)中提取，1785年由英国的William Witherng用于水肿患者，并且对洋地黄的毒性作用做了详细描述。20世纪早期人们已经承认洋地黄的重要效应是作用于心脏，并且确定其在心衰中所起的增强心肌收缩力的作用。实践证实，洋地黄类可改善心衰患者的症状，但也存在明显的问题，一是其正性肌力作用其实并不强，改善症状效果有限；二是过去采用的负荷量法，增加了不良反应，尤其是室性心律失常和死亡危险，此种状况直至晚近采用维持量法才得以显著改善。洋地黄至今仍未退出临床，仍是治疗充血性心衰的主要药物。临床上常用的洋地黄类药物有西地兰(速效类)，主要用于急危重患者抢救治疗；另一种为口服类地高辛(缓效类)，主要用于慢性心力衰竭长期口服维持治疗。目前洋地黄类药物适用于已应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂和利尿剂但仍持续有症状的心力衰竭患者，应用时采用小剂量维持量疗法，不需要大剂量。尽管该药历史悠久，但目前已不再作为一线治疗。

利尿剂是第1个能明显改善心衰症状的药物，在心衰治疗中占有毋庸置疑的基础地位。此类药物始于20世纪50年代。最早问世的汞利尿剂需肌肉注射，对于明显水肿的患者往往吸收不良而效果不佳，且毒性反应大。尔后出现袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，作用可靠，副作用少，可以在数小时至数天消除水肿，患者的症状和生活质量得以显著改善。自此心衰的药物治疗也迈入了一个崭新的阶段。利尿剂的合理使用是其他药物治疗心力衰竭成功的基础，不恰当大剂量使用利尿剂可导致血容量减少、电解质紊乱，增加ACEI或ARB，诱发低血压、肾功能不全的风险。一旦心衰病情控制，可给予最小的有效剂量长期维持，一般需要无限期用药。

血管扩张药剂于1944年由Sarnoff等首次应用于肺水肿的治疗，目前已作为心衰的一种治疗方法，主要用于急性心衰的治疗，适用于血压正常而伴低灌注状态或有明显瘀血且尿量减少的患者，有助于降低前负荷和改善外周循环。应用于临床心衰治疗的血管扩张药主要有：①硝酸酯类药物：低剂量仅扩张静脉，随剂量增加也能引起动脉包括冠脉的扩张，可降低左心室的前后负荷。特别适用于急性冠脉综合征伴急性心衰的患者。此类药易产生快速耐受性。②硝普钠：适用于严重的心衰，尤其伴心源性休克者。停药应逐渐减量以避免反跳现象。该药在体内代谢为氰化物和硫氰酸盐，肝肾功能不全、用量大于3μg/(kg·min)以及用药时间超过72h，须注意蓄积中毒。该类药物在应用中要从小剂量开始，逐渐增加剂量，静滴过程中要密切监测血压。

20世纪90年代后，明确认为心力衰竭发生、发展的基本机制是心室重构^[2]。心力衰竭时神经－内分泌系统激活，主要表现在交感和肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)的过度激活。两大系统的激活在早期能代偿性增加心搏出量，促进血管收缩，维持血压，保证重要脏器的灌注。长期持续兴奋则增加心肌能量的消耗，加速心肌死亡，促进心脏和血管重构。心衰的治疗转变为阻断神经内分泌系统的激活，防止和延缓心室重构，是心力衰竭治疗史上的一个里程碑。目前，慢性心衰的标准或常规药物治疗包括利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。

ACEI最早发现于美国洞蛇的毒液，于1981年由百时美施贵宝公司首发问世，是第1类被证实能够降低心衰死亡率的药物，也是循证医学证据最多的药物。CONSENSUS试验(1987年)和SOLVD治疗研究(1991年)2项大规模临床试验证实，ACEI可以使心衰的总体死亡率降低16%～40%，开创了ACEI治疗慢性心力衰竭的新纪元。循证医学的证据奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物。ACEI类药物是通过抑制RAAS系统和抑制缓激肽的降解来实现这一作用的。ACEI不仅扩张血管，降低心脏前后负荷，且能调节神经内分泌异常。循证医学研究证明ACEI能改善临床症状、减少住院率及病死率，对于轻、中及重度心力衰竭患者均有效。因此，中华医学会心血管病学分会推荐所有充血性心力衰竭(congestive heart failure，以下简称CHF)患者必须应用ACEI，除非存在禁忌证或不能耐受^[3]。

ARB在1994年由DuPount/Merck公司研发上市。ARB直接阻滞血管紧张素Ⅱ受体，但无抑制缓激肽系统的作用，且由于抑制AT1受体，增强了血管紧张素Ⅱ对AT2受体的作用。指南推荐ARB作为不能耐受ACEI的慢性心力衰竭患者的替代治疗；对常规治疗(包括ACEI)后心力衰竭症状持续存在且LVEF低下者，可考虑加用ARB。不建议同时联用ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂。

醛固酮受体拮抗剂－螺内酯治疗心力衰竭已超越了传统利尿剂的观念，在CHF治中的地位不断得到提高，现已归属于神经内分泌抑制剂类。长期应用ACEI或ARB时，会出现"醛固酮逃逸现象"，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用。1999年，RALES试验^[4]结果奠定了醛固酮拮抗剂在重度心力衰竭患者中应用的地位，认为其是继ACEI和β受体阻滞剂后第3个能降低病死率的有效药物。依普立酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，2003年FDA批准的第1个用于改善稳定性左室收缩功能不全和急性心肌梗死后出现充血性心力衰竭的选择性醛固酮拮抗剂，相对于螺内酯，不良反应少，患者耐受性较好。

β受体阻滞剂是英国药学家James Black于1962年研制成功的防治心脏疾病的药物，被认为是治疗多种心血管疾病的基石。1975年，Waagestein等^[5]首先报道了将β受体阻滞剂用于治疗CHF并获得良好的疗效。但由于对于心肌的抑制作用，长期以来该药属于慎用或禁用。20世纪80年代中期受到ACEI治疗心衰的启示后，β受体阻滞剂在心衰的治疗方面逐渐受到重视。β受体阻滞剂是第1个呈现"反传统"效果的药物，直至心衰发生机制明确、治疗模式发生转变以后，β受体阻滞剂才逐渐转为治疗心衰的药物。CIBIS－Ⅱ、COPERNICUS、MERIT－HF等3项具有里程碑意义的研究充分证实了比索洛尔、卡维地洛以及琥珀酸美托洛尔在心衰治疗中的作用，且表明β受体阻滞剂不仅能改善临床症状、左室功能、心室重构，降低心力衰竭患者的死亡率、住院率，还可以减少致死性心律失常的发生，是惟一有效降低猝死率(41%～45%)的药物。2007年中国CHF指南强调，对于慢性收缩性心力衰竭、NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级的病情稳定的患者以及处于B阶段、无症状性心力衰竭或NYHA分级Ⅰ级的患者，除有禁忌证或不能耐受外，均需无限期终身使用β受体阻滞剂，同时应在ACEI和利尿剂治疗基础上加用β受体阻滞剂^[6]。

血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂的联合用药是得到充分肯定的。二者被公认为"黄金搭档"，联合应用可发挥协同和叠加的有益作用，进一步降低病死率和改善症状。2005年以来，相继研究出一些新的心衰治疗药物，具有不同的作用机制，有良好的发展前景。

阿利克伦是美国批准的第1个肾素抑制剂，用于治疗高血压，对心力衰竭疗效的临床资料非常有限。A－LOFT研究结果表明心力衰竭患者在应用ACEI和β受体阻滞剂的基础上加用阿利克伦，对拮抗神经内分泌激活更有益^[7]。

重组人脑利钠肽(rhBNP)：脑利钠肽也称B型钠尿肽(BNP)，由Sodoh于1988年从猪脑中分离提纯出的一种利钠肽。rhBNP是通过DNA技术合成的生物制剂，2001年8月美国FDA批准重组人脑利钠肽类药物(商品名Nesiritide，奈西利肽)上市，静脉给药临床用于治疗急性心力衰竭，2005年欧洲心脏病学会将其列入CHF的治疗指南^[8]。2005年10月中国第1个拥有自主知识产权的I类新药重组人脑利钠肽(商品名新活素)上市，现处于Ⅳ期临床研究。目前，有关重组人脑利钠肽的研究和临床应用已经从急性失代偿性心力衰竭拓展到慢性心功能不全、急性冠脉综合征(ASC)、原发性高血压以及心脏外科手术等方面，在急性心肌梗死(AMI)治疗中有广泛的应用前景^[9]。

左西孟旦(levosimendan，LEV)是惟一的与肌钙蛋白C具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物－钙增敏剂类中第1个上市品种，是1989年由芬兰ORICON公司研发，2000年首次在瑞典上市，2001年开始进行Ⅲ期临床试验。目前国内齐鲁制药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司可以提供左西孟旦注射液^[10]，临床上主要用于各种急性心力衰竭病症，包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂和洋地黄类疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭(ADHF)的短期治疗。

伊伐布雷定(ivabradine，IVB)由法国施维雅公司(Servier)研制，2006年1月首次在爱尔兰上市，同年2月在英国上市。该药品已在欧洲27个国家获得上市许可。伊伐布雷定为第1个窦房结If电流选择特异性抑制剂，可以降低窦性心律患者心率，同时不影响心肌收缩性和房室传导，可用于禁用或者不耐受β受体阻滞剂的慢性稳定型心绞痛患者的对症治疗，在临床工作中取得显著疗效^[11]。

托伐普坦(tolvaptan)由日本大冢制药公司研发，是一种口服选择性抗利尿激素V₂受体拮抗剂，美国FDA于2009年5月19日批准该药上市，2011年9月在中国上市。该药既是目前惟一获准治疗低钠血症的药物，也是中国市场第1个和惟一的V₂受体拮抗剂，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征等。

Istaroxime由Sigma－tau制药集团(Sigma－tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA)研制并获得专利，完成了Ⅰ期临床试验后，与瑞士Debiopharm制药公司签署共同研发协议。Istaroxime是一种新型的正性肌力药物，其具有抑制Na^＋/K^＋－ATP酶和激动肌浆网钙泵双重作用机制。不仅能降低肺毛细血管楔压，还能降低左心室舒张末期容积，且不降低血压，增强心肌收缩，增强泵血功能，不加快心率。

血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂(ARNI，LCZ696)是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由缬沙坦和另一类叫脑啡肽酶抑制剂的药物组合在一起。LCZ696这种新型神经内分泌抑制剂是诺华研制开发的，具有双重阻断作用。2014年，PARADIGM－HF研究表明，与依那普利治疗组相比，LCZ696治疗组患者较少引起肾损伤、高钾、咳嗽，少有因不良反应停药，不增加严重血管性水肿风险，但低血压风险升高。

心力衰竭是许多心血管疾病的终末期，病情复杂，解决心衰问题一直是世界所面临的重大难题，医务工作者关注的不再仅仅是改善心衰患者的症状，而是更重视患者的远期预后，提高患者生活质量，提高生存率。近几十年来，随着治疗模式的改变，心力衰竭的药物治疗方面进展较快速，随着新药新技术的不断研发和问世，治疗心力衰竭看到了新的希望，必将使心衰的病死率和再住院率进一步下降，改善心衰患者生存质量和延长生存时间，大幅减少总体医疗开支。